食管癌
免疫一线，食管鳞癌
一、临床试验项目名称
一项在既往未经治疗的不可切除的晚期复发性或转移性食管鳞状细胞癌受试者中进行的 nivolumab+伊匹木单抗或 nivolumab 联合氟尿嘧啶+顺铂对比氟尿嘧啶+顺铂的随机 III 期研究
二、适应症
食管鳞状细胞癌或腺鳞细胞癌
三、试验药物介绍
Nivolumab： 抗PD-1单克隆抗体
伊匹木单抗： CTLA-4 抑制剂
四、主要入选标准
| 1.受试者必须患有组织学上确诊的食管鳞状细胞癌或腺鳞细胞 癌（以鳞状细胞分化为主）； |
| 2.受试者必须患有不可切除的晚期复发性或转移性 ESCC； |
| 3.受试者必须不适合接受根治性治疗方法，如根治性放化疗和/ 或手术； |
| 4.既往未接受过针对进展期或转移性疾病的、以系统性抗癌治疗 为主的治疗； |
| 5.允许招募前曾接受过针对 ESCC 的辅助、新辅助或根治性化疗/ 放疗/放化疗。在针对局部晚期疾病的新辅助、辅助或多方法（化疗和放化疗）完成之后必须要求有 24 周的无复发时间； |
| 6.ECOG 体力状况评分为 0 或 1； |
| 7.受试者必须有至少一个通过 CT 或 MRI 可测量的病灶；随机化前 28 天内必须进行肿瘤影像评估； |
| 8.必须提供肿瘤组织以进行生物标志物分析。在研究药物给药前， 必须提交 1 份福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）的肿瘤组织块或 15份未染色的肿瘤组织切片，且附带相关病理学报告（如可用），用于生物标志物评价。肿瘤组织样本可以是新采集的样本或随机化前 6个月内获取的存档样本，且在获取样本后未给予任何全身治疗（如，辅助治疗）。组织必须是空心针穿刺活检、切除或切开的活检标本。细针穿刺活检或胸腔积液引流液离心细胞涂片不足以进行生物标志物评价和随机。没有软组织成分或脱钙骨肿瘤标本的骨病变活检标本也不可接受； |
| 9.受试者必须由中心实验室可评估的 PD-L1 表达类别（≥1%或 <1%，或不确定），以接受随机化； |
| 10.存在不可评估检测结果的受试者不允许参加随机分组； |
五、主要排除标准
| 1.做过大手术或有严重创伤的受试者在随机化之前，手术或创伤 的影响必须已恢复至少 14 天； |
| 2. 过去 3 年内有需要活性治疗的恶性肿瘤，除非是局部可治愈肿瘤且已经明显治愈，如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表膀胱癌，或前列腺、子宫颈或乳腺原位癌； |
| 3. 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者。受试者患有 I 型糖尿病、只需要激素替代治疗的由自身免疫性甲状腺炎导致的残留甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤疾病（如白癜风、银屑病或脱发），可以入选。若存在任何的不确定，建议在签署知情同意书前咨询 BMS 医学监查员； |
| 4. 患有在研究治疗开始前 14 天内需要使用糖皮质激素（每天>10mg 强的松等效剂量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的疾病的受试者。在无活动性自身免疫疾病的情况下，允许使用>10 mg 每日强的松等效剂量的吸入性或局部类固醇以及肾上腺替代类固醇剂量； |
| 5. 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗 CTLA-4抗体治疗，或任何其他以 T 细胞共刺激或检查点通路为特异性靶点的抗体或药物； |
晚期食管鳞癌一线治疗
一、临床试验项目名称
PD-1抗体SHR-1210联合紫杉醇和顺铂对照安慰剂联合紫杉醇和顺铂一线治疗晚期食管癌的随机、双盲、多中心III期临床研究
二、适应症
晚期食管癌（鳞癌）
三、试验药物介绍
SHR-1210：抗PD-1抗体(programmed death 1)程序性死亡受体1,是一种重要的免疫抑制分子。
四、主要入选标准
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1.经组织学或细胞学确诊的不可切除的局部晚期/复发或远处转移的食管鳞癌； |
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2.既往未接受过系统抗肿瘤治疗。 |
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3.根据实体瘤疗效评价标准，至少具有一个可测量病灶，可测量病灶应未接受过放疗等局部治疗； |
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4.须提供组织样品石蜡切片5-8张； |
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5.ECOG：0～1 |
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6.良好的器官和骨髓功能 |
五、主要排除标准
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1.既往对单克隆抗体、SHR-1210任何成分、紫杉醇、顺铂和其他铂类药物有过敏史； |
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2. 接受过以下任何治疗： a. 既往接受过抗PD-1或抗PD-L1抗体治疗； b. 首次使用研究药物前4周内接受过任何研究性药物； c. 同时入组另外一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或者干预性临床研究随访； d. 首次使用研究药物前≤4周内接受最后一剂抗癌治疗； e. 首次使用研究药物前2周内需要给予皮质类固醇（每天＞10 mg泼尼松等效剂量）或其它免疫抑制剂进行系统治疗的受试者； f. 接种过抗肿瘤疫苗者或研究药物首次给药前4周内曾接种过活疫苗； g. 首次使用研究药物前4周内接受过大手术或有严重外伤； |
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3. 既往抗肿瘤治疗毒性未恢复至≤CTCAE 1级（脱发除外）或者入组/排除标准规定的水平； |
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4. 有活动性的自身免疫性疾病、自身免疫性疾病史； |
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5. 妊娠期或哺乳期妇女； |
胃癌
免疫一线，胃或胃食管结合部腺癌
一、临床试验项目名称
对比BGB-A317联合化疗与安慰剂联合化疗作为局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌一线治疗安全性和有效性
二、适应症
胃或胃食管结合部腺癌
三、试验药物介绍
BGB-A317： 为人源PD-1单抗，属于免疫检查点抑制剂药物，作用机制是与细胞表面的PD-1受体结合，BGB-A317对PD-1有很高的亲和性和特异性
四、主要入选标准
| 1.自愿签署知情同意书时为成人患者（年龄18-75）。 |
| 2.局部晚期不可切除或转移性经组织学检查确认胃或胃食管结合部腺癌。 |
| 3.存在至少一个可测量的病灶。 |
| 4.既往未曾接受过全身治疗的局部晚期不可切除或转移性的胃/GEJ癌。 |
| 5.患者必须能够提供肿瘤组织及相应病理学报告。 |
| 6.在随机之前7天内ECOG 评分 ≤ 1。 |
| 7.合适的器官功能。 |
五、主要排除标准
| 1.活动性软脑膜疾病或不受控的脑转移。 |
| 2. 在随机之前≤ 2年内有任何活动性恶性肿瘤。 |
| 3. 有临床意义的肠梗阻。 |
| 4. 诊断为HER2阳性的胃或GEJ腺癌。 |
| 5. 需要给予全身抗细菌药、抗真菌药或抗病毒治疗的重度慢性或活动性感染，包括结核感染等。 |
| 6. 既往曾接受抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2或任何其它特定靶向T细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物治疗。 |
肝胆胰癌
ADI-PEG20 联合FOLFOX 治疗晚期晚期肝细胞肝癌
一、临床试验项目名称
ADI-PEG20 联合FOLFOX 治疗晚期胃肠道恶性肿瘤以肝细胞癌受试者为主的 第1-2期临床研究
二、适应症
肝细胞癌
三、试验药物介绍
ADI-PEG20
四、主要入选标准
| 1. 组织学或细胞学证实为晚期HCC(进行过肝移植的受试者除外) |
| 2. 至少曾接受过2种系统治疗 |
| 3. Child-Pugh等级为A。Child-Pugh状态需要通过临床表现和筛选期的实验室检查数据来确定。 |
| 4. 按照RECIST1.1的标准至少有1处可测量的病灶存在。接受过局部疗法的受试者都有资格入选，只要受试者目前有一处没有经过局部治疗和/或接受过局部治疗后的病灶呈现肿瘤大小增加≥20%。局部疗法必须在基线CT扫描前至少4周完成 |
| 5.ECOG 体能状态为0-1 |
| 6. 预期生存期至少3个月 |
| 7. 年龄≥ 18岁 |
| 8. 之前接受过任何手术治疗的受试者需完全恢复，并在开始给药前的4周内没有进行过大手术。为改善血液循环所进行的放置血管支架类小手术除外。 |
| 9. 受试者必须同意采用至少一种高度有效地避孕方法或同意在研究期间停止没保护的性接触。必须持续使用避孕药，直到ADI-PEG 20的最后一次给药后至少30天及FOLFOX最后一次给药后至少90天。试验开始前，女性受试者的血清人体绒毛膜促性腺激素（HCG）妊娠实验必须为阴性。如果HCG妊娠试验为阳性，必须根据GCP进行评估以排除怀孕的可能性，从而判断该受试者是否符合条件 |
| 10. 试验开始前必须签署知情同意书 |
| 11. 不可以同时参加其他试验研究 |
| 12. 总胆红素＜正常值上限的1.5倍 |
| 13. 血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤正常值上限的5倍 |
| 14. 嗜中性粒细胞绝对计数（ANC）＞1,500/μL |
| 15. 血小板＞75,000/μL |
| 16. 血清尿酸≤8 mg/dL（有/无药物控制） |
| 17. 血清肌酐≤正常值上限的1.5倍，如果血清肌酐＞正常值上限的1.5倍时，肌酐清除率必须≥60 mL/min/1.73 m2（按照Jelliffe方程计算：肌酐清除率= 98-0.8 [年龄(yrs.) - 20] /血清肌酐 x (0.9 ，如果是女性) |
| 18. 脑转移必须控制良好且没有出现癫痫症状 |
| 19. 血清白蛋白水平 ≥ 2.8 g/dl |
| 20. 凝血酶原时间（PT）— 国际标准化比率（INR）：PT＜参考值+6秒或者INR＜1.7。接受香豆素抗凝剂治疗的受试者INR应达到1 |
| 21. 具有活动性乙肝或丙肝的受试者可以接受除干扰素以外的抗病毒药物的治疗 |
五、主要排除标准
| 1. 在入组时或在首次给药前7天内出现需要用系统性抗生素治疗的严重感染 |
| 2. 妊娠期或哺乳期 |
| 3. 预计依从性差 |
| 4.不可控制的间发性疾病包括（但不限于）：进行中或者活动期的感染、有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会标准，III级或IV级）、心律失常、精神疾病 |
| 5. 在进入研究前已经进行了任何抗癌治疗并没有恢复到基线（脱发除外）或≤1级AE的受试者，或被认为是之前癌症治疗产生的不可逆影响。申办方和研究者可能都同意AE> 1级不存在安全隐患 |
| 6. 受试者有其他原发性癌症史，包括同时存在的第二恶性肿瘤，以下情况除外： a) 经切除治愈的非黑色素瘤皮肤癌； b) 治愈的原位宫颈癌；或 c)其他原发性实体瘤但没有已知的活动期疾病或研究者认为不会影响受试者的诊断结果 |
| 7. 受试者以前接受过ADI-PEG 20的治疗 |
| 8. 与潜在癌症无关的癫痫发作史 |
| 9. HIV阳性（不需要检测） |
| 10. 对聚乙二醇化合物过敏 |
| 11. 对大肠杆菌药物产品（如GMCSF）过敏 |
| 12. 对奥沙利铂或其他铂类化合物过敏 |
| 13. 以前接受过铂治疗并且出现2级或以上的神经病变，目前神经病变≤1级除外 |
| 14. 氟尿嘧啶的禁忌项：a.营养不良的受试者 b.已知骨髓功能低下 c.有潜在严重感染的受试者 d.已知对氟尿嘧啶过敏 |
免疫联合靶向治疗晚期肝细胞肝癌
一、临床试验项目名称
PD-1抗体SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的随机、对照、开放、国际多中心III期临床研究
二、适应症
晚期肝细胞癌
三、试验药物介绍
注射用SHR-1210
四、主要入选标准
| 1. 患者自愿加入本研究，签署知情同意书 |
| 2. ≥18岁，男女皆可 |
| 3. 经病理组织学或细胞学确诊的HCC患者 |
| 4. 受试者必须能够提供新鲜或存档的肿瘤组织 |
| 5. 巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC分期，见附件1）B 期或 C 期，且不适合手术或局部治疗，或经过手术和/或局部治疗后进展 |
| 6. 既往未接受过任何针对HCC的系统治疗 |
| 7. 至少有一个可测量病灶（根据RECIST v1.1要求） |
| 8. Child-Pugh肝功能分级：A级 |
| 9. ECOG评分：0～1 |
| 10.预期生存期≥12周 |
| 11.主要器官功能基本正常，符合方案要求 |
| 12. 患有活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者：HBV-脱氧核糖核酸（DNA）必须＜500 IU/mL（若研究中心只有copy/mL检测单位，则必须＜2500 copy/mL），且在研究治疗开始之前至少接受14天抗HBV治疗（依据当地标准治疗进行治疗，例如恩替卡韦）且愿意在研究期间全程接受抗病毒治疗；丙型肝炎病毒（HCV）核糖核酸（RNA）阳性患者必须按当地标准治疗指南接受抗病毒治疗且肝功能在CTCAE 1级升高以内 |
五、主要排除标准
| 1. 已知肝胆管细胞癌、肉瘤样HCC、混合细胞癌及纤维板层细胞癌；5年内或同时患有除HCC之外的其它活动性恶性肿瘤 |
| 2. 准备进行或者既往接受过器官或同种异基因骨髓移植的患者 |
| 3. 有临床症状的中度、重度腹水即需要治疗性的穿刺、引流；不受控制或中等量及以上的胸腔积液、心包积液 |
| 4.研究治疗开始前6个月内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出血倾向 |
| 5. 研究治疗开始前6个月内出现过腹部瘘管、胃肠道穿孔或腹腔脓肿 |
| 6. 已知存在的遗传性或获得性出血（如凝血功能障碍）或血栓倾向 |
| 7. 目前正在使用或近期曾使用（研究治疗开始前10天内）阿司匹林（> 325 mg/天(最大抗血小板剂量）或双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治疗 |
| 8. 研究治疗开始前6个月内发生过血栓形成或栓塞事件 |
| 9. 有未能良好控制的心脏临床症状或疾病 |
| 10.患有高血压，且经降压药物治疗无法获得良好控制（收缩压≥140 mmHg或者舒张压≥90 mmHg）；既往曾出现高血压危象或高血压性脑病 |
| 11. 在研究治疗开始前6个月内出现重大血管疾病 |
| 12. 严重、未愈合或裂开的伤口以及活动期溃疡或未经治疗的骨折 |
| 13. 在研究治疗开始前4周内接受过大手术治疗（诊断除外）或预期需在研究期间进行大手术治疗 |
| 14. 不能吞咽药片、吸收不良综合症或任何影响胃肠吸收的状况 |
| 15. 在开始研究治疗之前6个月内曾患肠梗阻和/或曾有胃肠道梗阻临床体征或症状 |
| 16. 有证据表明存在无法通过穿刺或近期外科手术解释说明的腹内积气 |
| 17. 既往或目前存在中枢神经系统转移 |
| 18. 目前伴有间质性肺炎或间质性肺病，或既往有需激素治疗的间质性肺炎或间质性肺病病史者，或其他可能干扰免疫相关肺毒性判断和处理的肺纤维化、机化性肺炎、尘肺、药物相关肺炎、特发性肺炎或肺功能严重受损；活动性结核 |
| 19. 存在活动性自身免疫病或有自身免疫病病史且可能复发 |
| 20. 有肝性脑病病史者 |
| 21. 在开始研究治疗之前4周内有重度感染 |
| 22..患者先天或后天免疫功能缺陷（如HIV感染者） |
| 23. 合并乙肝及丙肝共同感染 |
| 24. 既往曾接受过其他抗PD-1抗体治疗或其他针对PD-1/PD-L1的免疫治疗，或既往接受过阿帕替尼、索拉非尼治疗 |
| 25. 在开始研究治疗之前28天内接受过减毒活疫苗治疗，或预期于SHR-1210治疗期间或SHR-1210末次给药后60天内需要接种此类疫苗 |
| 26. 在开始研究治疗之前28天内接受过其他试验用药物治疗 |
免疫联合靶向一线，晚期肝细胞癌
一、临床试验项目名称
信迪利单抗联合IBI305对比索拉非尼用于晚期肝细胞癌一线治疗有效性和安全性的随机、开放、多中心研究
二、适应症
晚期肝细胞癌
三、试验药物介绍
信迪利单抗为PD-1,IBI305为重组抗VEGF人源化单克隆抗体
四、主要入选标准
| 1.经组织学/细胞学确诊的肝细胞癌，或肝硬化者符合美国肝病研究学会（AASLD）肝细胞癌的临床诊断标准 |
| 2.年龄≥18 周岁 |
| 3.ECOG 体力状态评分 0 或 1 分 |
| 4.巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为 C 期。 不 适合根治性手术和/或局部治疗的 B 期 |
| 5.首次给药前未接受过针对肝细胞癌的全身系统性抗肿瘤治疗（ 术后辅助化 疗结束 6 个月以上允许入组） |
| 6.至少有1个可测量病灶，或经过局部治疗后明确进展的可测量病灶 |
| 7.Child-Pugh 评分≤7 分 |
| 8.具有充分的器官和骨髓功能 |
| 9.预期生存时间≥12 周 |
五、主要排除标准
| 1.既往经组织学/细胞学确诊的含纤维板层肝细胞癌、肉瘤样肝细胞癌、胆管 癌等成分 |
| 2. 有肝性脑病病史，或有肝移植病史 |
| 3. 有临床症状需要引流的胸水、 腹水、心包积液 |
| 4. 急性或者慢性活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染者， 乙型肝炎病毒（ HBV） DNA>2000IU/ml 或 10^4 拷贝/ml； 丙型肝炎病毒（ HCV） RNA> 10^3 拷贝/ml； 乙肝表面抗原（ HbsAg） 与抗 HCV 抗体同时阳性 |
| 5. 有中枢神经系统转移 |
| 6. 既往 6 个月内出现过门静脉高压导致的食管或胃底静脉曲张出血事件。 首 次给药前 3 个月内已知的内镜检查存在重度（ G3）静脉曲张。 有门静脉高 压证据（包括影像学检查发现脾大） ， 经研究者评估出血风险高者 |
| 7. 既往 3 个月内发生任何危及生命的出血事件，包括需要输血治疗、手术或 局部治疗、持续药物治疗 |
| 8. 既往 6 个月内动、静脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、 脑血管意外或一过性脑缺血发作、肺动脉栓塞、深静脉血栓或其它任何严 重血栓栓塞的病史。植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉 血栓形成，经过常规抗凝治疗后血栓稳定者除外。允许预防性使用小剂量 低分子肝素（ 如依诺肝素 40 mg/天） |
| 9. 门静脉主干癌栓同时累及对侧门静脉分支，或同时累及肠系膜上静脉。下 腔静脉癌栓 |
| 10. 首次给药前 2 周内，连续 10 天使用阿司匹林（ > 325 mg/天）或其他已知 可以抑制血小板功能的药物如双嘧达莫或氯吡格雷等 |
| 11. 不可控制的高血压, 经最佳医学治疗后收缩压>140 mmHg 或舒张压>90 mmHg，高血压危象或高血压脑病病史 |
| 12. 症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分级 II-IV 级）。症状性或控制不 佳的心律失常。 先天性长 QT 综合征病史或筛查时校正的 QTc>500ms（使 用 Fridericia 法计算） |
| 13. 严重出血倾向或凝血功能障碍，或正在接受溶栓治疗 |
| 14. 既往 6 个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史，肠梗阻病史（包括需要肠外营 养的不完全肠梗阻），广泛肠切除（部分结肠切除或广泛小肠切除，并发 慢性腹泻）、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或长期慢性腹泻 |
| 15. 首次给药前 3 周内接受过放射治疗。对于首次给药前 3 周前接受放射治疗 的患者，必须满足下述所有条件方可入组：目前不存在任何放疗相关的毒 性反应，不需要服用糖皮质激素，排除放射性肺炎、放射性肝炎、放射性肠炎等 |
| 16. 既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、药物相关肺炎、肺功能严 重受损等肺部疾病 |
| 17. 活动性肺结核(TB)，正在接受抗结核治疗或者首次给药前 1 年内接受过抗 结核治疗者 |
| 18. 人免疫缺陷病毒（ HIV） 感染者（ HIV 1/2 抗体阳性） ，已知的梅毒感染者 |
| 19. 处于活动期或临床控制不佳的严重感染。在首次给药前 4 周内有重度感染， 包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症而住院治疗 |
| 20. 首次给药前 2 年内发生过需要全身性治疗（例如使用缓解疾病药物、皮质 类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身性免疫疾病。允许使用替代疗法（例 如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇 等）。 已知的原发性免疫缺陷病史。仅存在自身免疫抗体阳性的患者需根 据研究者判断确认是否存在自身免疫性疾病 |
| 21. 首次给药前 4 周之内使用过免疫抑制药物，不包括喷鼻、吸入性或其他途 径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素（即不超过 10 mg/天 泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素） 、允许因治疗哮喘、慢性阻塞性肺 疾病等疾病的呼吸困难症状临时使用糖皮质激素 |
| 22. 首次给药前 4 周之内或计划在研究期间接受减毒活疫苗 |
| 23. 首次给药前 4 周之内接受过重大的外科手术（开颅、开胸或开腹手术）或 者未愈合的伤口、溃疡或骨折。 首次给药之前 7 天内接受过组织穿刺活检 或其他小外科手术，以静脉输液为目的的静脉穿刺置管除外 |
| 24. 首次给药前 4 周之内接受过针对肝癌的局部治疗 |
| 25. 首次给药前 2 周内接受过具有抗肿瘤适应症的中药， 或接受过具有免疫调 节作用的药物（包括胸腺肽、干扰素、白介素，除外为控制胸水或腹水局 部使用） |
| 26. 不受控制/无法纠正的代谢紊乱或其它非恶性肿瘤器官疾病或全身性疾病 或癌症继发反应，并可导致较高医学风险和/或生存期评价不确定性 |
| 27. 在首次给药前 5 年内诊断为其他恶性肿瘤，不包括经过根治的皮肤基底细 胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或经过根治切除的原位癌。如果给药前 5 年以上 诊断为其他恶性肿瘤或肝癌，需对复发转移病灶进行病理学或细胞学诊断 |
| 28. 既往接受过任何抗 PD-1 抗体、抗 PD-L1/L2 抗体、抗 CTLA4 抗体，或其 他免疫治疗。既往接受过抗 VEGF 和/或 VEGFR、 RAF、 MEK、 PDGFR、 FGFR 等信号通路的靶向治疗 |
| 29. 已知对于任何信迪利单抗、 IBI305 制剂成分过敏；或既往对其他单克隆抗体产生过严重过敏反应 |
| 30. 首次给药前前 4 周内接受过其他临床试验的治疗 |
免疫一线，不可切除肝细胞癌
一、临床试验项目名称
AK105分别联合盐酸安罗替尼和贝伐珠单抗治疗不可切除肝癌
二、适应症
不可切除肝细胞癌
三、试验药物介绍
AK105为抗PD-1抗体注射液
四、主要入选标准
| 1. 年龄 ≥ 18周岁，≤75周岁 |
| 2.（ECOG）体能状况评分为0或1分 |
| 3. 经病理组织学或者细胞学检查确诊的不可切除HCC受试者 |
| 4. 巴塞罗那肝癌临床分期系统（BCLC）C 期HCC，或者患有BCLC B 期HCC 且不适合手术或局部治疗，或经过手术和/或局部治疗后进展，同时根治疗法也不适用 |
| 5. 既往未因不可切除HCC曾接受过系统性治疗 |
| 6. Child-Pugh肝功能评级：A级与较好的B级（≤7分） |
| 7. 如果受试者合并存在HBV 感染或HCV 感染，则须满足下述标准： a) 非活动性HBV 携带者，HBV 感染已康复（表现为可检测到HBV 表面抗体，未检测到HBV DNA 和HBV 表面抗原）的受试者，或者HBV 慢性感染（表现为可检测到HBV 表面抗原和 HBV DNA）的受试者，允许入组。HBV 慢性感染受试者，筛选时的HBV DNA 须<500 IU/mL（或2500 拷贝/mL），且须持续接受有效的抗病毒治疗，同时根据研究者的判断，疾病得到控制（例如在过去6 个月中HBV DNA 水平稳定或逐渐下降） |
五、主要排除标准
| 1.已知的纤维板层样HCC，肉瘤样HCC或混合型胆管癌和HCC。 |
| 2. 有涉及门静脉主干或下腔静脉的癌栓。 |
| 3. 在筛选时有≥2 级肝性脑病和/或有此病史。 |
| 4. 在首次研究药物给药前4周内曾接受肝脏的局部-区域治疗（即经动脉化疗栓塞术、经导管栓塞术、肝动脉输注、放疗、放射栓塞或消融）。 |
| 5. 在首次研究药物给药前4周内参加过试验性药物的研究或接受过研究治疗或使用过试验性器械， 或同时入组另一项临床研究，除非其为一项观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期（定义为首次用药时间距离前一项临床研究末次用药时间达4周以上或该研究药物的5个半衰期以上，以最长为准）。 |
| 6. 在首次研究药物给药前4周内接受最后一次放疗或免疫治疗（如白介素/干扰素/胸腺素等）。在首次研究药物给药前14天内：任何具有治疗HCC适应症的中草药或中成药；允许控制症状进行的局部姑息性放疗，但必须在首次研究药物给药前至少2 周完成治疗，并且没有计划对相同病灶进行额外放疗。 |
| 7. 既往接受过任何抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗体，或任何其他针对 T 细胞共刺激或检查点途径的抗体或药物治疗，例如 ICOS 或激动剂（如 CD40、CD137、GITR、OX40 等）。 |
| 8. 入组前5年内患有HCC以外的其他活动性恶性肿瘤。局部可治愈癌症（表现为已治愈）除外，如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌。 |
| 9. 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史，以下除外：在近2年之内不需系统治疗的白癜风、脱发、格雷夫氏病、银屑病或湿疹，仅需要稳定剂量的激素替代治疗的甲状腺功能减退（由自身免疫性甲状腺炎引起的）以及仅需要稳定剂量的胰岛素替代治疗的I型糖尿病，或童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的受试者，或所患疾病在无外部触发因素的情况下不会复发。 |
| 10. 活动性或既往记录的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）。 |
| 11. 在研究药物给药前14天内需要使用皮质类固醇（> 10 mg/日泼尼松等效剂量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。以下除外： a) 如果没有活动性自身免疫性疾病，允许使用吸入性或局部使用类固醇和剂量未超过10mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺皮质激素治疗。 b) 生理剂量的系统性糖皮质激素的用量未超过10 mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素。 c) 糖皮质激素作为超敏反应的预防用药（如CT检查前用药）。 |
| 12. HIV检测阳性者。 |
| 13. 已知原发性免疫缺陷病史。 |
| 14. 已知患有活动性肺结核（TB）的病史。怀疑有活动性TB的受试者，需检查胸部X线、痰液以及通过临床症状和体征排除。 |
| 15. 已知异体器官移植史或异体造血干细胞移植史。 |
| 16. 入组前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管或腹内脓肿的病史；已知有间质性肺病的病史。 |
| 17. 首次给药前4周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的并发症、败血症或严重肺炎。 |
| 18. 需接受全身治疗的活动性感染（不包括HBV 和HCV 感染）。 |
| 19. 未经治疗的活动性肝炎（乙肝：HBsAg阳性且HBV-DNA≥500 IU/mL；丙肝：HCV-RNA阳性且肝功能明显异常）；合并乙肝及丙肝共同感染。 |
| 20. 在首次研究药物给药后的 30 天内（由研究者决定）有重大外科手术计划者，或尚未从既往手术中完全恢复。允许进行局部手术（如全身性端口的放置、空芯针活检和前列腺活检），前提是该手术在研究治疗药物首次给药时的至少 24 h之前完成。 |
| 21. 入组前存在中枢神经系统（CNS）转移病灶，或存在脑膜转移、脊髓压迫、软脑膜疾病。 |
| 22. 伴有未控制的需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水的受试者。 |
| 23. 存在临床活动性咯血、活动性憩室炎、腹腔脓肿、胃肠道梗阻和腹膜转移；在开始研究治疗之前1个月内曾出现过咯血（单次≥2.5 mL鲜红色血液）。 |
| 24. 在首次研究药物给药前6个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡，或患有脉管炎等;有重大凝血障碍（无治疗性抗凝作用）证据。 |
| 25. 伴随出血或有高出血风险的未经治疗或未完全治疗的静脉曲张受试者。在入组之前，受试者必须接受胃镜检查，必须评估所有静脉曲张的规模（小型至大型），并依据当地标准治疗进行治疗。在开始研究治疗之前6个月内接受过胃镜检查的受试者无需再重复接受此镜检。 |
| 26. 影像学显示肿瘤已侵犯重要血管或经研究者判断在后续研究期间肿瘤极有可能侵袭重要血管而引起致命大出血的患者。 |
| 27. 不管严重程度如何，存在任何出血体质迹象或病史的受试；在分组前4周内，出现任何出血或流血事件≥CTCAE 3级的患者，存在未愈合创口、溃疡或骨折。 |
| 28. 不可控制的肿瘤相关疼痛。 需要使用止痛药的患者，在入组研究时用药方案必须已稳定。 应在入组之前治疗适合姑息放疗的有症状病灶（例如，骨转移或导致神经卡压的转移灶）患者应已从放疗影响中恢复。无最短恢复期要求。应在入组之前酌情考虑对可能引起功能缺陷或顽固性疼痛并伴随进一步增长的无症状转移灶（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移灶）进行局部治疗。 |
| 29. 目前正在使用或近期曾使用（研究治疗首次给药之前10天内）阿司匹林（> 325 mg/天）或双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治疗。 |
| 30. 目前正在或近期（研究治疗首次给药之前10天内）曾出于治疗目的使用全剂量口服或注射抗凝药物或溶栓药物。允许针对开放的静脉输液系统进行预防性抗凝治疗，只要在开始研究治疗之前14天内药物活性使INR <1.5×ULN和aPTT在正常范围内即可。允许预防性使用低分子量肝素（即，依诺肝素40 mg/天）。 |
| 31. 连续两次心电图的QTc（Fridericia 法）> 450 msec（如果发现QTc > 450msec，则需重新进行基线心电图检查）。 |
| 32. 下列任何心血管疾病 a)患有证据证实存在急性或持续发作的心肌缺血 b) 当前存在症状性肺栓塞 c) 在随机前6个月内发生急性心梗 d)在随机前6个月内发生症状性充血性心力衰竭（按照纽约心脏病协会功能分级确定的3或4级， 参见附录4）。 e) 在随机前6个月内发生2级或以上的室性心律失常。 f)在随机前6个月内发生脑血管意外（CVA）或一过性脑缺血性发作。 |
| 33. 合并高血压经过最佳治疗仍控制不良，即收缩压>150mmHg或舒张压>90mmHg。 |
| 34. 既往曾出现高血压危象或高血压性脑病。 |
| 35. 既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至NCI CTCAE v5.0 0 级或 1 级，或入选/排除标准中规定的水平，但脱发除外。对于发生不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重的受试者（例如听力损失），在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究。对于患有 ≤ 2 级神经病变的受试者，在与医学监查员协商后，将逐例评价。放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复的受试者，在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究。 |
| 36. 在首次研究药物给药前的 30 天内接种了活疫苗或减毒疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗或减毒疫苗。 |
| 37. 已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史。 |
| 38. 已知对AK105、安罗替尼、贝伐珠单抗制剂的任何组分有超敏反应。 |
晚期肝细胞癌
一、临床试验项目名称
Pembrolizumab或安慰剂各自联合最佳支持治疗作为二线治疗用于亚洲晚期肝细胞癌受试者的随机、双盲、III期研究
二、适应症
晚期肝细胞癌
三、试验药物介绍
PD-1是一种新型人源化单抗，能够靶向结合于程序性细胞死亡因子（PD-1），进而阻断其与PD-L1和PD-L2相互作用，解除PD-1通路介导的免疫抑制作用，增强抗-肿瘤免疫反应，消灭癌细胞。
四、主要入选标准
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1 |
有经影像学、组织学或细胞学证实的HCC（肝纤维板层癌和混合型肝细胞/胆管细胞癌不符合入选标准）。注：经影像学确诊为HCC的诊断由研究中心提供。影像学确诊的定义：具有符合肝硬化的临床证据，并且通过计算机断层（CT）扫描或磁共振成像（MRI）发现直径≥2cm的肝脏占位，并存在典型的HCC影像学特征：肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化，而静脉期或延迟期快速洗脱。 |
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2 |
巴塞罗那肝癌临床分期（BCLC）C期或BCLC B期，不适合接受或局部治疗失败，且不适合接受根治性治疗。 |
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3 |
研究药物首次给药前7天内Child-Pugh 肝功能评分A级。 |
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4 |
预期寿命超过3个月。 |
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5 |
研究者根据RECIST 1.1标准证实具有至少一个可测量病灶。位于既往放疗照射野内或局部治疗区域内的靶病灶如果证实发生进展，则认为其可测量。注：对于同一受试者，在整个研究过程中应采用相同的图像采集和处理参数。 |
|
6 |
研究药物首次给药前7天内，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。 |
| 7 | 索拉非尼或含奥沙利铂方案化疗后疾病进展的患者，或者患者无法耐受索拉非尼或含奥沙利铂方案化疗 |
五、主要排除标准
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1 |
当前正在参与或首次给药前4周内参与任何试验药物的研究并接受了其研究治疗，或曾使用过试验用器械。在本研究治疗首次给药前2周内曾接受过草药/补充性的口服或静脉药物作为全身抗癌疗法。受试者必须从相关治疗中恢复（即恢复至≤1级或基线）并且由任何既往治疗引起的不良事件中恢复。 |
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2 |
首次给药前14天内接受过索拉非尼或含奥沙利铂方案的化疗，或者接受过一种以上的用于晚期肝细胞癌的全身抗癌药物治疗。 |
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3 |
首次给药前6个月内发生过食管或胃静脉曲张破裂出血。 |
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4 |
体格检查显示临床上显著的腹水。注：仅能通过影像学检查发现的腹水允许参与研究。 |
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5 |
影像学检查显示门脉癌栓：门静脉主干（Vp4）、下腔静脉或心脏受累。 |
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6 |
首次给药前6个月内发生过经临床诊断的肝性脑病。采用利福昔明或乳果糖控制的肝性脑病受试者不允许参与研究。 |
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